T-REGS

T-Regs gentherapie.

Onderzoekers van het Methodist Neurological Institute in Houston (https://www.houstonmethodist.org/neurology/) ontdekten dat veel ALS-patiënten niet alleen een verminderd aantal T-Regs hebben, maar ook dat deze cellen een verminderde activiteit hebben. In het licht van deze bevindingen geloofde het team, dat door verbetering van het aantal en de functie van T-Regs bij patiënten het mogelijk zou zijn om significante klinische voordelen te behalen.

Die bevinding werd gerapporteerd in de studie "Uitgebreide autologe regulerende T-lymfocyteninfusies bij ALS", onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation.

Hoe T-Regs werken.

Regulerende T-cellen zijn een soort witte bloedcellen die functioneren om de immuunrespons van het lichaam te onderdrukken en onnodige ontstekingen te voorkomen nadat een infectie is gewist. Deze T-cellen kunnen ook de hersenen en het ruggenmerg binnendringen om neuro-ontsteking te verminderen.

ALS-patiënten bleken lagere niveaus van T-Regs in hun bloed te hebben in vergelijking met gezonde mensen in een studie gepubliceerd in het tijdschrift JAMA Neurology. De studie toonde ook aan dat de snelheid van ziekteprogressie sneller is bij ALS-patiënten met lagere T-Reg-niveaus. Verder vertraagde in een muismodel van ALS de toename van het aantal T-Regs in het bloed de progressie van de ziekte. Wetenschappers denken nu dat er een omgekeerd verband is tussen de niveaus van T-Regs en de snelheid van ALS-progressie. Dit suggereert dat het verbeteren van het T-Regs-niveau bij mensen met ALS de voortgang van de ziekte zou kunnen vertragen.

T-Regs hebben het vermogen om de activiteit van andere immuuncellen te reguleren en fungeren als een stopbord wanneer het systeem overreageert. Omdat deze cellen de hersenen en het ruggenmerg kunnen infiltreren, hebben ze het potentieel om de ontstekingskarakteristiek van ALS te verminderen. In dit proces worden de witte bloedcellen van elke patiënt verzameld en geïsoleerd, terwijl de resterende componenten van het bloed in het lichaam worden teruggebracht. Vervolgens werden de T-Regs geïsoleerd uit andere witte cellen en gemanipuleerd in het laboratorium om hun aantallen te verhogen tot een voldoende hoeveelheid die nodig is voor het behandelingsprotocol.

T-Regs in klinisch onderzoek.

Om deze hypothese te onderzoeken, voerden de onderzoekers een zeer kleine fase 1-studie (NCT03241784) uit om de veiligheid en verdraagbaarheid van T-Regs-infusie bij patiënten in verschillende stadia van ALS te bepalen.

Aan het onderzoek namen drie patiënten deel met ALS. Elke patiënt ontving in totaal acht infusies van T-Regs met toediening van IL-2-injecties om de overleving en proliferatie van de cel in het lichaam te ondersteunen. De eerste vier infusies werden elke twee weken gegeven in vroege stadia van de ziekte, gevolgd door vier extra infusies met vier weken na elkaar in een later stadium.

"Een persoon heeft op elk willekeurig moment ongeveer 150 miljoen T-Regs in het bloed", zei Jason Thonhoff, MD, PhD, in een persbericht. Thonhoff is een neuroloog in Houston en hoofdauteur van de studie. "Elke dosis T-Regs die in dit onderzoek aan de patiënten werd gegeven, resulteerde in een toename van ongeveer 30 tot 40 procent ten opzichte van normale niveaus." Over het algemeen had de behandeling een acceptabel veiligheidsprofiel en werd het goed verdragen door patiënten. Bloedanalyse liet zien dat het aantal T-Regs bij alle drie de patiënten toenam na de eerste behandelingsronde.

Tijdens de periode waarin de patiënten de infusies stopten, daalde het percentage T-Regs, maar nam opnieuw toe toen de tweede behandelingsronde begon. Interessant is dat de suppressieve functie van de cellen ook een vergelijkbaar patroon van versterkte activering vertoonde na elke behandelingscyclus. Beoordeling van invaliditeit onthulde dat de ziekte gedurende de behandelingsperiode bij alle patiënten langzamer voortschreed. Dit suggereert  dat verhoogde T-Reg-onderdrukkende functie wordt geassocieerd met langzamere functionele achteruitgang, schreven de onderzoekers.

Resultaten van een fase 1 klinische studie onthullen dat het toedienen van infusies aan een gespecialiseerde immuuncel een haalbare optie kan zijn om de progressie van ALS veilig te vertragen. "Zoals we geloofden, toonden onze resultaten aan dat het veilig was om hun T-Reg-niveaus te verhogen," zei Stanley H. Appel, MD, voorzitter van de afdeling neurologie van Houston Methodist en senior auteur van de studie. "Wat ons verbaasde was dat de progressie van hun ALS dramatisch vertraagde terwijl ze infusies ontvingen van goed functionerende T-Regs."

Ondersteund door deze positieve resultaten, is het team recent een fase 2 studie gestart om de veiligheid en effectiviteit van T-Regs-transplantaties bij het vertragen van ALS-progressie verder te evalueren. “Ik hoop dat dit onderzoek ALS verandert van doodstraf in levenslange gevangenisstraf. Het zal de ziekte van een patiënt niet genezen, maar we kunnen het verschil maken”, zei Appel.

Op basis van gegevens die zijn verzameld in bovengenoemde fase 1 studie met een kleine groep patiënten, is bewijs gevonden dat aantoont dat interferentie met het immuunsysteem met behulp van T-Reg-cellen de progressie van ALS-ziekte vertraagde. Het is bekend dat het aantal T-Reg-cellen en de functie ervan zijn verminderd bij patiënten met ALS en bij sommige patiënten met lagere T-Reg-cellen hebben ze een duidelijkere snelle progressie van hun ALS.

Overige relevante informatie.

Voor de fase 2 studie zijn er twee locaties (in Houston, TX en Boston, MA) waar T-Regs van twaalf deelnemers worden afgenomen, vergroot of uitgebreid buiten het lichaam en vervolgens opnieuw worden toegediend aan de deelnemers waaruit de T-Regs kwamen.

Deze studie bestudeert of de toename van T-Reg-aantallen en -functie de progressie van de ziekte zal vertragen.

Deze studie bestaat uit twee delen:

1. De eerste periode is een 6 maanden durende fase 2a, 2-center, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische studie die de biologische activiteit, veiligheid en verdraagbaarheid van de verhoogde / uitgebreide T-Regs intraveneus (IV) met subcutane lage dosis Interleukin-2 bestudeert (IL-2) bij 12 volwassenen met ALS. IL2 helpt de witte bloedcellen van het immuunsysteem te reguleren.
2. De tweede periode is een open-label extensie van 6 maanden waarin alle deelnemers hun eigen uitgebreide T-Reg-cellen krijgen die intraveneus worden toegediend in combinatie met subcutane lage dosis IL-2.

Startdatum studie: 8 augustus 2019

Geschatte primaire voltooiingsdatum: 1 september 2024

Geschatte einddatum studie: 30 november 2024